硫酸钙基骨缺损修复材料制备技术_技术方案

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硫酸钙基骨缺损修复材料制备技术

编号：

名称： 硫酸钙基骨缺损修复材料制备技术

领域： 生物医用

成果形式：

投资额：万

案例数： 5家以上

技术阶段： 小批量阶段

合作方式： 技术转让,技术入股

方案详述

骨缺损是临床常见的病症，感染、肿瘤、创伤、骨髓炎手术清创，以及各种先天性疾病是导致骨缺损的主要原因。为避免影响骨骼稳定性及防止病理性骨折，需要对骨缺损进行修复，临床上修复骨缺损的方法有骨移植、人工骨、骨组织工程等。

自体骨是传统的也是目前最有效的骨移植材料，与其他骨移植材料相比，自体骨具有生物相容性好，成骨能力强，骨诱导活性高等优点，是目前临床最常用的治疗骨缺损的材料。但自体骨也存在一定的缺点：额外增加手术创伤和手术时间，可供骨源有限，移植骨的形态、大小等方面不易满足要求，取骨区常出现感染、疼痛等并发症。因此，选择合适的骨替代物成为必然。

相较于自体骨移植，异体骨移植具有使用方便，来源相对丰富，骨细胞经处理后已被灭活，免疫原性低，可以提供结构支持等诸多优点。临床上多采用冻干、辐照或化学处理降低免疫原性，少见明显的排斥反应。但异体骨存在可能引起血源性疾病传播及引起免疫反应干扰骨愈合等缺点；另外同种异体骨仅有骨传导作用而无骨诱导作用，移植术后骨折愈合可能相对较慢。

研究各类人工植骨替代材料，以克服自体或异体骨固有的缺点，是临床迫切需要解决的问题。理想植骨材料应该具有以下特点：良好的生物相容性；生物可吸收性；骨传导性；骨诱导性；结构与骨相似并且性价比高；易于操作等。临床现在常用的人工骨材料由各类骨水泥、生物陶瓷、组织化人工骨等。

其中，作为目前临床常用的一类人工骨材料——硫酸钙被用于骨缺损处的填充和修复已有100多年的历史。硫酸钙的生物细胞相容性和用作骨组织工程支架材料的可行性已被大量的动物实验和临床研究所证实。普通硫酸钙制备的植入材料有较大的缺陷，如材料的无菌性、热稳定性、吸收速度等都难以控制。美国Wright医疗器械技术公司与美国石膏公司合作，通过控制半水硫酸钙晶体的形态和大小，进而控制硫酸钙的降解速率，成功的研制出一种用于骨缺损修复的新型医用硫酸钙。目前，硫酸钙具有骨传导作用、促进血管和成骨细胞的长入已得到普遍认可。硫酸钙可能具有骨细胞诱导作用，其诱导机制与硫酸钙溶解过程中导致局部微环境pH值下降有关。

1892年， Dreesman 首次将硫酸钙骨支架材料应用于临床医学填充骨组织缺损。1961年 Peltier 报道用硫酸钙骨支架材料填充骨缺损并成功的治疗了20例骨囊肿和骨髓炎患者，表明硫酸钙骨支架材料不仅具有优良的组织细胞相容性，而且不会对有感染的骨组织缺损产生不利影响。1995年，美国Wright医疗器械公司通过控制α-半水硫酸钙化合物晶粒的大小和形状，成功研制了医用外科级硫酸钙骨支架材料Osteoset，该产品为晶体大小和形状一致性的医用外科级α-半水硫酸钙，具有可控制的降解率，降解周期与骨组织的生长相一致的特点。该产品Osteoset已于1996年6月得到美国食品药物监督管理局（FDA）的批准，同年获得了欧洲CE标志。此后，这种材料已被上万的临床病例所验证，结果表明硫酸钙骨支架材料是安全和有效的骨组织工程支架材料。随后，英国和德国也相继成功研制出商业化的硫酸钙骨支架材料Encore、Stimulan和Surgiplaster。在此基础上，美国Wright医疗器械公司又成功研制出了用于微创的可注射性的硫酸钙骨支架材料，该材料与Osteoset原料一样，其不同之处是可注射性的硫酸钙可以在手术过程中将α-半水硫酸钙粉末与相应的固化液调和成糊状，注射入骨缺损区域，大约5分钟后开始固化，更便于临床的操作。

作为最早使用的骨组织修复材料，硫酸钙材料具有以下应用优势：

㈠．生物细胞相容性。按照ASTM的相关规定，对医用外科级硫酸钙的细胞毒性、系统毒性、遗传毒性、植入试验、敏感性和皮内反应等，结果表明各项指标均满足医用外科级要求。进行的动物植入实验和临床治疗效果也表明：医用外科级硫酸钙对正常的生命代谢过程不产生影响，具有优良的生物细胞相容性。

㈡．生物可降解吸收性。由于普通硫酸钙纯度低、晶体形貌和晶体结构不均匀，使得普通硫酸钙降解吸收速度不一致，不适合作为生物材料。医用外科级硫酸钙的晶体为特定尺寸、形状及结构，因此它具有比较恒定的降解吸收速度，可作为骨缺损修复材料。

㈢．骨组织传导性。以往的动物模型实验表明，将硫酸钙作为骨组织缺损的填充修复材料，可被生物体降解并吸收掉，而且骨组织缺损的边缘部分能够再生出新的骨组织，且也能够修复其与软组织之间的间隙。大量的研究表明，硫酸钙可加速骨细胞钙化和骨组织的形成。

㈣．机械性能好。医用外科级硫酸钙具有稳定的三维结构，使得新的骨组织能够按照此结构进行生长，并尽可能地使新生骨组织与正常骨组织的质地、强度和外形相似。

此外，研究也表明医用外科级硫酸钙属于骨传导性材料，植入生物体内后，能重塑骨组织的外形轮廓，阻碍软组织的长入，它为成骨细胞和血管的长入提供了细胞外基质。

基于以上内容，作为骨缺损修复用材料，硫酸钙具有优异的临床应用优势以及庞大的市场前景。

本研究团队在多年研究的基础上，已开发出多种硫酸钙基骨缺损修复产品，其性能经过动物实验验证，性能优于同类国内外产品。

技术优势

作为骨缺损修复用硫酸钙最早及最成熟的生产厂家——美国WRIGHT公司生产的硫酸钙人工骨OsteosetTM 于1995年通过了ISO10993、USP、ASIM的生物相容性标准检测；并于1996年6月通过了美国FDA和欧洲CE标准认证，准其可作为长期外科植入物在临床上使用。目前国内骨修复用硫酸钙基本是采用美国WRIGHT公司的产品。

针对美国WRIGHT公司的硫酸钙产品，本课题组自制硫酸钙产品进行了以下性能对比及相关动物实验：

1. 微观形貌对比

图1 自制硫酸钙（上）与WRIGHT硫酸钙（下）微观形貌

图1所示为课题组自制硫酸钙与美国WRIGHT公司的硫酸钙产品的微观形貌对比图。由图可以看出，自制硫酸钙与WRIGHT商品硫酸钙结构类似，均呈短棒状结构，且自制硫酸钙晶粒略大于WRIGHT商品硫酸钙。

图2自制硫酸钙（上）与WRIGHT硫酸钙（下）宏观形貌

图2 所示为自制硫酸钙与WRIGHT商品硫酸钙的宏观形貌图，由图可知，二者结构类似，均由硫酸钙晶粒紧密排列构成，且课题组自制硫酸钙通过造孔方法可以制备出与WRIGHT商品硫酸钙类似的孔径约10μm的微孔结构。

2. 成分对比

图3所示为自制硫酸钙与WRIGHT商品硫酸钙的能谱分析结果。由图可知，自制硫酸钙与WRIGHT商品硫酸钙的主要成分均由O、S、Ca构成，且其原子比例符合CaSO₄的原子比。两种材料均测定了金属Al含量，由结果也可以看出自制硫酸钙中Al的质量分数为0.67%，WRIGHT商品硫酸钙中Al的质量分数为0.83%，二者均符合生物医用植入材料相关要求。

图3自制硫酸钙（上）与WRIGHT硫酸钙（下）能谱分析结果

图4所示的X-射线衍射分析结果同样能够表明，自制硫酸钙与WRIGHT商品硫酸钙的成分类似，相结构类似，均由CaSO₄组成。

图4自制硫酸钙（上）与WRIGHT硫酸钙（下）XRD分析结果

3. 降解性能分析

由于硫酸钙自身特性，其在生物体内降解较快，临床应用表明WRIGHT商品硫酸钙在人体内约在4-6周内会完全降解，针对临床应用要求，此降解速率稍过迅速。通过进行体外降解实验，如图5所示的结果表明，在体外环境，WRIGHT商品硫酸钙约在40天左右完全降解，而自制硫酸其完全降解周期能延长到49天。这与我们制备过程中调控硫酸钙的晶粒结构有关。较慢的降解速率，也使自制硫酸钙具有更大的临床应用优势。